宋玲琴医生的科普号

Her-2阳性乳腺癌是一类侵袭性较强、恶性度较高的乳腺癌亚型，占乳腺癌的25%-30%。1998年曲妥珠单抗（赫赛汀）上市，改善了Her-2阳性乳腺癌患者的预后。HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831和BCIRG-006等研究均表明，不管有无淋巴结转移，在化疗基础上加用赫赛汀可以显著降低复发转移风险，提高无病生存。赫赛汀是早期Her-2阳性乳腺癌术后辅助治疗的“金标准”。但Her-2阳性乳腺癌即便使用赫赛汀后仍有部分患者发生复发和转移。科学家们在抗Her-2靶点治疗上不断的研发新药，APHINITY研究显示帕妥珠单抗的疗效卓越，进一步提高了早期乳腺癌患者的治愈率。帕妥珠单抗在中国2018年12月17日已获批上市，我国乳腺癌患者的治疗效果将与国际接轨。自此我国抗Her-2治疗进入双靶治疗新时代。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗已经得到国内外各大指南的推荐，乳腺癌治疗揭开新篇章，为Her-2阳性乳腺癌患者带来新希望（图片来源于网络）。

每个肿瘤病人的故事都是一段朝圣的旅程！新药新疗法的诞生 ，离不开科研工作者、医生、患者对生命的敬畏、梦想的追求 ，他们是盟友 ，用不同的方式向疾病宣战，为人类医学的发展做贡献，致敬！Vivian 微 lin肺癌前沿HeroMariahCarey-MusicBox每个肿瘤病人的故事都是一段朝圣的旅程。对于Brad来说，这个旅程开始于2001年。在他的足部出现了一个深色的溃疡，起初只有小气泡大小，渐渐的越长越大。他的皮肤科医生希望马上切掉，急迫的程度让他感到诧异。之后的一个周五下午，皮肤科医生告诉他，“虽然我们还需要做更多的检查，但，那是黑色素瘤”。“见鬼，把它切掉吧，切掉整个脚，就可以了吧。” Brad 是个天生的乐观主义者, 在旧金山，靠近硅谷的地方，他相信 hard work和世界级的技术进步能够征服一切，他的黑色素瘤也一样。但这一次，或许不一样。他的黑色素瘤已经扩散，到了膝盖以下的淋巴结。Stage 3b。这是Brad拿到的诊断。他甚至没有多余的时间来消化震惊，外科医生拿掉了所有他们能看到的病灶，然后是局部放疗。这是当时的标准治疗，但是Brad想要一些别的，放疗是1902年的物件，而不是2002年。他想要在当时能够被称为 cutting edge extreme 的东西。There was something。 干扰素就是当时 被过渡炒作的 神奇药物（wonder drug），尽管大多数病人并未从中获益，并且它的治疗反应难以预测，特别是在于放疗和化疗联合使用时，但是那是当时“免疫治疗”药物。“至少可以试一下，”Brad想。Brad 接受了 进行干扰素治疗一年的方案，其中大部分注射是在家中自行完成的，他用充满男子气概的幽默对抗这那些流感症状，直到他一点一点开始变得疯狂。他的妻子注意到了他越来越变化无常的情绪，一天晚上，Brad 火急火燎地将门锁上，然后对他的妻子挥手，“小心点，我们需要给警察打电话，马上。”他对着妻子喃喃道。他的妻子没有报警，相反，她叫来了救护车。Brad被送进了一家精神病医院并开始接受抗精神病治疗，他的干扰素治疗也终止了。幸运的是，这种由干扰素造成的精神异常是可逆的。他的医生向他推荐了另一种即将开始临床试验的癌症免疫治疗药物，这可能就是Brad在当时能够找到的最新的技术，其中一个研究中心恰好就是斯坦福癌症中心 Daniel S.Chen 博士的诊所。Daniel Chen 是个医学博士，同时是个科学家，在南加州大学完成了医学肿瘤学培训，获得了微生物学和免疫学博士学位后，他转战 马克戴维斯在斯坦福大学的著名实验室获得了博士后学位，那里首先解码了T细胞受体。在斯坦福，他游离在临床和免疫实验室两个世界里。这种 bench to bedside的双重身份，给了他某种程度上的便利，更好的了解癌症和免疫系统如何相互作用，并利用这种技术改善这种关系，他参与一个将不同抗原与T细胞的相互作用进行可视化的芯片专利开发，这种芯片可用于观察免疫反应的各种 光晕和细胞因子星爆。Chen不仅相信可以利用免疫系统来帮助攻击肿瘤，他对此充满热情，雄辩而且富有耐心，即使在阐述复杂费解的免疫原理细节时，也少有肿瘤学家能够像他一样向患者清晰解读整个来龙去脉。当时，癌症免疫治疗的巨大希望在于开发癌症疫苗，与干扰素不同，疫苗具有高度靶向性和特异性，当Brad找到Daniel Chen的时候，他正在参与一种名为 E4697肽 的黑色素瘤 特异性疫苗的研发，这种疫苗由 David Lawson 博士开发。Brad是第一个“吃螃蟹的人”。Brad 接受了每周一次试验疫苗的皮下注射，注射部位越来越像一个火山口，溃烂凹陷，好像他的免疫系统在像饕餮一样掠食着肿瘤组织。“快看，我的免疫系统在狠狠的踢肿瘤的屁股。”Brad 自豪的说。“在肿瘤区域，你能清楚的看到T细胞正如我们所期望的方式工作着，” 通过他的T细胞可视化芯片，Chen看到犹如烟花一样强大炫目的癌症抗原特异性反应：T细胞在GP100的黑色素瘤特异性抗原驱驰下，擐甲执兵，直捣黄龙。2005年，Brad 迎来 了 疫苗试验后的3年 cancer-free 纪念， NED , no evidence of disease. Chen打开了一瓶 Sonoma 葡萄酒，尽管这对癌症战争而言，可能有些“虚张声势”。“有些时候，你只看到你想看到的”Chen说，Brad是这张癌症免疫战争中的 佼佼者，outlier，在他身上看到的强大的肿瘤免疫反应，在大多数参与这一研究的病人身上并未看到。那一年巴塞罗纳欧洲肿瘤年会上，Chen接到了Brad的电话，他似乎等待这一刻很久了，Brad告诉他，他的肿瘤又回来了，带着突变和升级了的新的攻击力。外科医生首先介入，这一次扩大了切除范围，在检查的16个淋巴结中只找到一个阳性的淋巴结，一个质地坚硬，黑色和充满坏死组织的团块。也许这是肿瘤疫苗的作用，Daniel Chen也无法确定。总之，之前观察的成功，并不彻底。或许，那个叫做E4697疫苗的临床研究，可以再试试看？Brad想。Danei Chen 知道，这一次恐怕没有那么容易。由疫苗激活的T细胞可能杀死了表达该抗原的癌细胞，但癌症保留着持续进化逃避免疫编辑的强大的适应性。在一个完美的世界里，Brad可以获得一种新的，更好的疫苗，以匹配他的新癌症中的新抗原，就像我们每年获得新的流感疫苗以对抗最新的流感病毒株的方式。制造这样的疫苗需要快速测序患者和癌症的整个基因组; 需要强大的生物信息学算法powerful bioinformatics algorithms ，由当时不存在的计算机进行运算，将Brad的体细胞的蛋白组与其肿瘤细胞的蛋白组进行比较，并识别其T细胞靶向的最佳独特癌症抗原; 最后，还需要技术能力才能将所有数据快速转化为个体化疫苗。现在我们或许可以尝试做到这一点， 在2006年，那显然还只是一个科学幻想。Chen 给Brad的妻子打了电话，提出了一个建议：Brad应该尝试进入一项名为检查点抑制剂的临床研究。 Chen多年来一直对Allison发现的CTLA4感到兴奋，现在临床试验即将开始，由两家制药公司制造抗CTLA-4抗体进行竞争 。一种被称为 tremelimumab ，由辉瑞制造; 另一个是Jim Allison的，ipilimumab，由Bristol-Myers Squibb进行开发。 Dan的南加州大学同事Jeffrey S. Weber博士 是其中一项实验的研究者。接受CTLA4的治疗，在Brad的免疫系统中引起的反应更像是一场暴乱，而不是精确的军事行动。Brad于2006年10月5日首次注射实验性MDX-010抗体。一周内，他的颈部，手臂和脸部出现大面积皮疹，注射部位附近的大腿上有巨大的瘢痕。而且，情况每天都在恶化，数周内，他丢失了 四十五磅。最后不得不在圣诞节后的第二天，留院观察。检查结果发现，剧烈的免疫反应已经摧毁了他的胃肠道。Brad事后回忆说，让他自己的免疫系统攻击他的肿瘤，是他曾经经历过的最残酷的事情。慢慢的，他从抗CTLA4的治疗中恢复过来，2007年，cancer clean，8月份的时候，他写信告诉Chen，PET CT和脑MRI 检查依旧没有发现什么异常。这标志这新的2年NED。但这一次，他不想再庆祝了，他不想再对肿瘤“虚张声势”。2008年底，Chen 又收到了Brad的一封电子邮件，他小心翼翼的宣布了一个女儿的诞生。5个月后，Brad 再次写信，黑色素瘤又回来了，这一次在同一个地方，他的大腿内侧。现在，他们手边已经没有什么选择了。Brad和Chen 保持了几个月的通讯，在2010年2月，他们的目标已经不再是 打败肿瘤，而是控制它，以防它在再一次的手术后再次扩散。Chen 向Brad 推荐了IL-2。但是Brad 在互联网上梭巡了几乎所有他可能参与的临床试验，最后，他选择了一种名为格列卫的靶向药，从2008年开始，这种药物因在携带有费城染色体异位的白血病展现出的疗效被各大医学期刊称为神奇子弹，Chen建议他与IL2联合使用，但Brad一触即发的免疫系统，让他有些胆怯。这种策略似乎发挥了作用，直到2012年春天，Brad被告知，他的黑色素瘤转移到了肝脏，Stage 4。肿瘤科学在Brad成为癌症患者的11年中取得了重要进展，2004年，Brad曾参与过临床研究的CTLA4单克隆抗体-ipilimumab被FDA批准用于治疗黑色素瘤，而2010年，Dainiel chen 及他的同事 Ira Mellman正在为另一个被发现的免疫检查点感到兴奋。他们称之为 PD-1。在当时，抗CTLA4药物仍在进行盲法临床研究，结果尚不得而知。科学家们发现，作为免疫检查点，CTLA4作用于T细胞的启动和激活阶段，在实验室中看到T细胞被肿瘤抗原激活，被克隆成数十亿的T细胞军团，在表达呈递肿瘤抗原的战区长驱直入，“go kill” ！他们带着攻击的信号，蓄势待发，但出于某种原因，他们最终没有攻击肿瘤。肿瘤微环境中的什么东西，关闭了这个信号，对抗T细胞对肿瘤的攻击。这是困扰免疫学家的普世的谜题。包括在美国国家癌症中心的Steve Rosenberg教授，他们正在致力于培育强大的能够体外识别特异性肿瘤抗原的T细胞军团，通过细胞因子（包括IL2）的增殖培养，使T细胞的数量扩增至数十亿的数量，然后回输到病人的循环系统，以期发起对肿瘤的特异性攻击。与此相似的做法都是提高杀伤性T细胞的数量和质量，那么是什么阻碍了这些战士有效攻击肿瘤？Tasuku honjo , chen lieping, Gordan J Freeman 以及他的妻子 Arlene Sharpe （Harvard Lab）他们每个人都为解决这个特殊的免疫难题做出了杰出的贡献，并有助于最终了解PD-1是什么以及它能做些什么，确定了一个特别有趣和重要的分子配对。 PD-1 / PD-L1相互作用似乎是T细胞的一种停止标志，就像T细胞近距离和肿瘤细胞的秘密握手，告诉它，不要攻击。Sharpe 和 Freeman首先发布了他们的PD-1 pathway专利，但他们允许全球范围知识产权公开共享。这使得世界上任何实验室都有权制造针对这条通路的抗体。在CTLA-4检查点阻断剂ipilimumab的成功刺激下，阻断PD-1（T细胞） 与肿瘤细胞PD-L1这种“秘密握手”机制的药物进入激烈的研发竞赛中。2019年的今天，我们能够在clinical trial上查到的于免疫检查点抑制相关的临床研究 超过2200项。很快，我们又将迎来另一波 成功或者失败的IO 临床研究read out 浪潮，包括肿瘤疫苗，细胞治疗，溶瘤病毒，和双特异性抗体，以及其他T细胞为中心的免疫调节治疗。基于对cancer biology 和 肿瘤微环境的理解，我们可以创造数以万计的可能性。当然这一切需要设计严谨的临床研究进行证实，并且随时面临各种失败的可能性。所以直到现在，这种数以万计的可能性只是 突破性的概念，像Brad这样的病人需要的是，触手可及的药物。在2013年，那就感觉是一个男人的终末期疾病和全球癌症研究的步伐之间的脚力。最终，科学没有赶上Brad 逝去的脚步。在那之后，他参加了一个PD-1的研究，数月之后，Daniel chen 得知他加入了 MD anderson的一项TiLs治疗研究，那是最后一次，Chen听到的与Brad 有关的消息。希望医学科学的进步，让他们长长久久的活着，等待科学突破下一次革命，等待那些巨人的智慧变成 触手可及的好药。

得了肺癌是不幸的，但如果ALK+，那就是不幸中的万幸！因为ALK+肺癌有了治疗的利器--ALK抑制剂，它使晚期ALK+肺癌患者的生存期大大延长。因此ALK突变被称为“钻石突变”。近年来关于ALK通路的研究进展是非常迅速的，从2011年第一个针对ALK的靶向治疗药物克唑替尼在美国上市，在短短的7年时间内已经出现了二代色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和三代劳拉替尼，这些ALK抑制剂的迭代更新给ALK突变患者带来巨大的生存获益。药物多了，医生和患者选择多了。面对这几个ALK抑制剂，我们在一线治疗时如何选择药物，换句话说，如何对这些药物排兵布阵是非常考验医生智慧的。医生不仅会考虑有效率（ORR），更会考虑无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）这些指标，药物的安全性、可及性，还有患者的经济状况、医保支付情况等。

原创： 刘晓晴 李晓燕 医悦汇 今天【编者按】冬至刚过，意味着跨入了一年中最寒冷的季节，而在学术界，却已然进入了岁尾年末的激情盘点时刻。如果说2018谓之穰穰满家、硕果累累，分子靶向治疗即为那常青不衰之果。长江后浪推前浪，浮事新人换旧人| EGFR通路 |既往证据表明，对于EGFR敏感突变的不可手术局部晚期或进展期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，一线治疗选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）毫无争议。但随着对EGFR通路和肿瘤微环境研究的深入，发现“不加选择”TKI治疗并不能保证患者的最大获益，因此今年数项研究探索了TKI为基础联合治疗的可行性，公布了新一代TKIs的疗效和安全性结果。1、同舟共济扬帆起，乘风破浪万里航：一代EGFR-TKIs联合抗血管治疗EGFR-TKI联合抗血管治疗的策略缘起于体外研究显示，抗血管治疗可以改变局部肿瘤微环境，增强TKI的结合力并延迟耐药。因此，数项研究均设计TKI联合贝伐珠单抗对照TKI单药，以期能够提高客观有效率（objective response ratio，ORR），延长无进展生存期（Progress Free Survivle，PFS）及总生存期（Overall Survivle,OS）。1.1 JO25567研究[1]：JO25567研究是首个用来评估厄洛替尼＋贝伐珠单抗(A+T)和厄洛替尼（T）一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的前瞻性随机对照Ⅱ期临床研究，之前报道了联合治疗组PFS有优势（16.0m vs. 9.7m），今年ASCO上更新了生存随访结果，A+T组的中位OS为47.0个月，T单药为47.4个月（HR：0.81，P=0.3267），5年生存率为41% vs. 35%，提示两组在OS方面没有明显的差异。1.2 NEJ026研究[2]：NEJ026研究是首个探讨贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗初治的EGFR突变型NSCLC的Ⅲ期研究；在预设的中期分析中达到了主要研究终点：贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长了PFS（16.9m vs. 13.3m，HR：0.605，P=0.0157），ORR 72.3% vs. 66.1%。生物标记物分析和OS追踪仍在进行中。期待正在进行的多个Ⅲ期临床研究结果，能否夯实一线治疗的地位，改变临床实践。思考A+T模式一线治疗初治晚期NSCLC在获得显著PFS获益的基础上，并没有把如此大的PFS优势转化为OS优势，需要思考是何种原因导致没有把这种优势持续下去？由于后续治疗平衡了一线治疗获得的疾病控制优势？临床上在取得疾病控制后没有进一步采用和加强局部治疗？或是在机制上A+T 最终导致的耐药机制更为复杂难治？因此，对于抗肿瘤血管靶向药物联合TKI治疗模式，只有明确具体的机制、精准筛选出获益人群、把握治疗的时间节点，才能够有效地应用于临床实践中。2、青山缭绕疑无路，忽见千帆影映来：一代EGFR-TKIs联合化疗尽管TKI联合化疗的PFS及OS结果令人欣喜，但目前尚不可以作为一线治疗的标准方案推而广之，仍存在一些悬而未决的问题。EGFR-TKIs显著改善了EGFR突变型晚期NSCLC患者的PFS及生活质量（Quality of Life，QoL），但与传统化疗相比，第一代EGFR-TKIs无论是在一线使用还是化疗后序贯维持，均未带来OS的显著延长。为克服耐药和改善OS，一方面有赖于研发新一代的EGFR-TKIs，另一方面可通过战略调整，将EGFR-TKIs与其它药物联合来突破单一药物治疗的疗效瓶颈。化疗是最早也是尝试最多的方案。既往Ⅱ期NEJ005研究中TKI+化疗同步较序贯治疗获得了更长的生存（41.9 vs. 30.7m）[3]，而JMIT研究也证实TKI同步化疗获得PFS的改善[4]。NEJ009研究[5]是一项开放标签、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评价吉非替尼、卡铂和培美曲塞（GCP）方案相对于吉非替尼（G）单药在PFS、PFS2以及OS中的有效性和安全性。结果显示TKI联合组的PFS达到20.9个月，甚至超越了FLAURA 研究中第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗PFS 18.9个月的数据，刷新了EGFR突变型患者一线治疗的新记录。OS也有显著改善，GCP组患者的中位OS明显长于G药组（52.2月 vs. 38.8月，HR：0.695，P=0.013）。思考尽管TKI联合化疗的PFS及OS结果令人欣喜，但目前尚不可以作为一线治疗的标准方案推而广之，仍存在一些悬而未决的问题，如：①联合治疗组PFS1显著延长，但和单药组的PFS2无明显差异，提示前者OS显著改善的原因是否来自联合治疗对肿瘤负荷的有力控制？含铂两药和TKIs联合应用是否使患者牺牲了疾病进展后可选择的治疗方案？②GCP方案伴随更多的血液学毒性，因此追求OS的延长，必须同时兼顾患者的QoL，而QoL很大程度上决定了患者接受后续治疗的机会。化疗与TKI联合给药能否给患者带来生活质量上的提高，将影响未来一线治疗方案选择的临床决策。3、删繁就简三秋树，领异标新二月花：二代EGFR-TKIs近几年，二代、三代EGFR-TKI用于一线治疗的结果一经报道即引发热议，焦点之于后代TKIs是否可以取代一代TKI用于一线治疗。近几年，二代、三代EGFR-TKI用于一线治疗的结果一经报道即引发热议，焦点之于后代TKIs是否可以取代一代TKI用于一线治疗？要回答这个问题，需要综合考虑四个方面：①PFS及OS的获益有多大；②安全性；③耐药后的治疗策略；④药物可及性及社会经济学因素。今年新报道的一些研究结果可以回答部分问题。ARCHER 1050研究是第一项头对头比较第二代EGFR-TKI达可替尼(Dacomitinib)与第一代EGFR-TKI的Ⅲ期临床研究，之前报道的PFS结果[6]显示Dacomitinib组的PFS达到14.7个月（14.7mvs. 9.2m，HR：0.59），在我国人群中，PFS达到18个月。而最新的生存结果[7]显示，Dacomitinib组OS达到34.1个月，吉非替尼组则为26.8个月（HR：0.76，P=0.004）。思考Dacomitinib 是不可逆的第二代EGFR-TKI，与其他研究相比，ARCHER 1050研究有几个较明显的特点：①该研究不仅观察到了PFS和ORR的获益，还得到了OS的获益。②无论是对于19外显子缺失还是21外显子突变，Dacomitinib的疗效都非常接近，不像其他药物在19外显子缺失者中的疗效优于21外显子突变。③毒副作用相对较大，建议进行剂量调整，如将40mg改为30mg。④该研究入组时排除了脑转移的患者，限制了其在真实世界的应用，如果纳入这部分患者，PFS、ORR及OS是否会不同呢？不得而知。⑤另外Dacomitinib的确切分子耐药机制是什么在一定程度上也决定了其治疗的位置4、运筹帷幄之中，望决胜千里之外：三代EGFR-TKIs从PFS结果看，奥希替尼用于突变患者的一线治疗无可非议。但从全程管理角度出发，顾虑在于奥西替尼耐药机制更为复杂，尚无明确的优势耐药突变。在Ⅲ期FLAURA研究中，奥希替尼用于EGFR mu+NSCLC患者的一线治疗，与标准EGFR-TKI相比具有显著获益（PFS 18.9个月）[8]，OS数据尚未成熟。今年ESMO大会公布了该研究奥希替尼一线治疗耐药的初步数据，旨在通过探索一线应用奥希替尼的耐药机制，为后续治疗提供依据，更加合理地完善EGFR突变阳性患者的全程管理模式。该研究收集了奥希替尼一线治疗进展或中断治疗患者的血浆样本进行二代测序（next generation sequence，NGS）。结果显示，一线奥希替尼治疗进展或中断治疗的患者，未发现获得性T790M突变，其最常见的获得性耐药机制是MET扩增（15%）及EGFR C797S突变（7%）。其他获得性耐药机制包括HER2扩增，PIK3CA和RAS突变等[9]。思考从PFS结果看，奥希替尼用于突变患者的一线治疗无可非议。但从全程管理角度出发，顾虑在于奥西替尼耐药机制更为复杂，尚无明确的优势耐药突变，尤其是C797S耐药后缺乏有效的治疗手段。本研究提供了更全面的耐药机制的探索，将会为奥希替尼用于一线治疗提供理论依据。更进一步，或许我们可以思考如何在治疗之初即避免出现耐药，如能否借鉴一代EGFR-TKI的思路，联合抗血管治疗或联合化疗？能否在用药过程中动态监测突变状态，当出现耐药基因时，及早给予干预？或许未来会有答案。5、雄关漫道真如铁，而今迈步从头越：CTONG1103ⅢA-N2期肺癌是异质性很强、高度复杂的肿瘤，如何优化治疗方案是我们目前所面临的挑战。ⅢA-N2期肺癌是异质性很强、高度复杂的肿瘤，目前可选的治疗模式有以下几种：首先，要考虑是否能手术。如果可手术，则考虑术前或术后的辅助化疗、辅助靶向治疗以及辅助免疫治疗。其次，关于“术后是否要进行放疗”存在争论，而EGFR-TKI在可手术NSCLC中的地位尚不明确。因此，如何优化治疗方案是我们目前所面临的挑战。今年ESMO报道的CTONG1103研究或许会带给我们一些启示[10]。该研究纳入72例术前确诊为ⅢA-N2期并EGFR突变阳性的患者，随机分成两组，一组接受EGFR-TKI厄洛替尼治疗2周期（42天），另一组采用传统的健择/顺铂化疗方案治疗2周期（42天），然后进行疗效评估。如果患者手术可切除则再行手术，术后再行厄洛替尼治疗一年或GC方案辅助治疗2 个周期。本研究的终点指标为术前诱导治疗的客观有效率，结果发现厄洛替尼组的有效率优于健择/顺铂组合（54%vs. 34%）,而且在完全切除率、淋巴结降期率等指标也具有一定优势。而对于术后无病生存期（Disease Free Survivle，DFS），厄洛替尼组相比对照组显著提高（21个月 vs. 12个月）。思考新辅助治疗的理论依据是在相对较短时间内使患者得到缓解，提高手术切除率以及清除潜在的微转移，改善预后。该研究结果告诉我们，厄洛替尼组有3个指标都优于传统化疗方案，有效率明显提高，PFS显著延长，安全性更好。一方面该研究提供了新的治疗思路，即一代EGFR-TKI可用于突变患者的新辅助治疗；另一方面，目前尚不得知新辅助DFS的获益，及能否承接术后辅助治疗。对于敏感突变的Ⅲa（N2）的NSCLC，是选择靶向新辅助还是靶向辅助，抑或是联合应用，需要更大样本的研究和更精准的探索。一花独开不是春，百花争艳香满园| ALK通路 |ALK突变被称为“钻石突变”，短短几年，从一代到四代ALK抑制剂的数据年年刷新，同时，对于耐药机制的探索亦逐渐深入并清晰。从J-ALEX研究到ALEX研究公布的中位PFS结果，再到今年公布该研究的PFS达到34.8个月，这在整个肺癌靶向药物的历史上是非常重要的里程碑事件。而ALK+ NSCLC的中国故事独领风骚，毫不逊色。1、春色满园关不住，一枝红杏出墙来——ALESIA研究ALESIA研究[11]入组了初治晚期或转移性ALK+ NSCLC，2:1随机分配接受阿来替尼600mg，bid或克唑替尼250mg，bid，两组患者进展后不交叉，主要研究终点为研究者评估的PFS。最新报道显示研究者评估的克唑替尼组和阿来替尼组的mPFS分别为11.1个月和尚未达到，HR：0.22（95%CI：0.13～0.38）；P＜0.0001。其中基线合并CNS转移的患者，从阿来替尼组治疗中获益更显著（HR：0.11；95%CI：0.05～0.28）。思考脑转移是肺癌患者预后差的因素之一，也是治疗难以突破的瓶颈之一。ALK-TKI似乎更青睐中国患者，HR：0.22前所未有地将疾病进展风险降低了78%，而有脑转移的患者更是降低了89%的进展风险，这意味着，对于ALK+且伴有脑转移的患者，颅内反复进展的可能性大大减少，一个药物就可能获得几个药物序贯使用的PFS。2、小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上头——ALTA-1L 研究Brigatinib 是二代ALK/ROS1抑制剂，对于克唑替尼耐药患者，其显示了较高的全身和CNS缓解率，是目前为止在克唑替尼耐药患者中取得最长PFS的二代ALK抑制剂。而ALTA-1L研究旨在探讨初治ALK阳性NSCLC患者中，Brigatinib对比克唑替尼的疗效。中期分析显示，相较于克唑替尼，Brigatinib能延长PFS（NR vs. 9.2m，HR：0.45，P=0.0001），并带来较高的颅内客观缓解率(ORR)。各亚组均观察到Brigatinib的显著获益[12]。思考ALK抑制剂的研发及上市速度明显较EGFR通路加快，而且该通路的耐药机制也独具特点，在面对众多药物亮眼的PFS及ORR，尤其在脑转移患者的显著优势，如何排兵布阵更好地进行全程管理是我们必须要考虑的问题。基本的考量因素：疗效（ORR、PFS、OS）、安全性、生活质量、药物可及性、药物经济学；证据级别批准的适应证。精准和全程管理考量因素：融合变异、突变类型；不同TKI脑转移疗效；耐药后耐药分子机制耐药后治疗研究结果等。从PFS数据看，二代ALK-TKI用于一线无可置疑！但回归到真实世界，有日本的研究数据显示，一线使用克唑替尼序贯二代治疗时间超过50个月，这意味着患者有可能获得5年的生存。中国的回顾性研究也显示真实世界数据的PFS、治疗持续时间都明显超过临床试验数据。但这些都是回顾性、非前瞻性研究。需要前瞻性、OS为终点的序贯治疗对照研究。无论如何目前肯定的是，单打独斗肯定不行！需要多个ALK-TKI接力。横看成岭侧成峰，远近高低各不同| Met通路 |研究发现，Met通路的变异主要有三种形式：Met扩增、Met点突变和Met融合。大约3%～4%的NSCLC患者携带MET突变，虽然罕见，但这种突变是预后不良的指标，目前还没有靶向这种突变的疗法获批。Capmatinib（INC280）之前的数据显示：①INC280 400mg bid治疗43例cMET+非小细胞肺癌患者，有效率ORR为23.3%（10/43），而在8例基因拷贝数GCN≥5的患者中，5例出现了明显肿瘤缩小，ORR达到65%。②INC280+吉非替尼治疗既往EGFR-TKI耐药的EGFR+与C-MET+的肺癌患者，在Ⅱ期试验中，总体疾病控制率高达73%，总体有效率（ORR）达29%，中位缓解时间为5.6个月。其中MET基因扩增≥6组的有效率最高，达到了47%，中位PFS为5.49个月[13]。GEOMETRY mono-1的Ⅱ期临床研究在94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC成人患者中开展，结果显示，所有患者中，双盲独立审查委员会（BIRC）评估的capmatinib治疗的总缓解率（ORR）分别为72.0%（初治患者）和39.1%（经治患者）。这些初步结果揭示了capmatinib在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中的治疗潜力。思考与经治患者组相比，经治患者组中的优越性ORR数据突出了在这一极具挑战性的患者群体中早期诊断检测与及时治疗之间的临床相关性。最优的治疗最先使用还是作为“别无选择”的杀手锏使用？这个研究给出了答案，“早发现早治疗”的理念同样适用于晚期肺癌患者。而如何尽早筛选出这些患者及药物可及性问题，是中国患者要面临的挑战，一方面需要有稳定高效的方法筛选出这类患者，另一方面有赖于临床试验的开展使药物能够精准地惠及患者。长风破浪会有时，直挂云帆济沧海| RET通路 |RET融合是罕见的NSCLC突变亚群，通常出现在约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）中在其他靶点治疗获得突破之时，该靶点数据鲜有披露，之前的凡德他尼在肺癌中的试验以失败告终，究其原因在于彼时并未精准筛选出RET融合的患者。沉寂多时，该靶点今年有了新突破。LOXO-292是一种口服高效选择性RET抑制剂，它能抑制天然RET信号和预期的获得性抗性机制。在LIBRETTO-001研究中，研究人员招募了罹患多种晚期实体瘤的携带RET融合的患者，主要临床终点是确认最大耐受剂量。结果显示，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率为77%。此外，这种新药还展现出了持久的疗效，首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月[14]。思考这是一个小样本、多瘤种的Ⅰ期研究，却是该亚群患者治疗迷雾中之曙光。考虑到肺癌患者庞大的基数，这个药物无疑是很多RET+患者的“福音”，被评为“2018ASCO年度最佳”实不为过。期待在中国的临床研究早日开展。孤帆远影碧空尽，春风也度玉门关| NTRK |NTRK基因融合及其抑制剂是2018年下半年的刷屏流量之星，虽然该类型突变在大多数癌症类型中比较罕见的，但是这些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌，胶质母细胞瘤，肉瘤等。所有肿瘤类型的总发病率约为0.21%（对11,116患者的统计）。2018年2月新英格兰医学杂志发表三项安全性和有效性临床研究结果[15]，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症，LOXO-101(Larotrectinib)治疗总体有效率为75%。而ESMO年会上公布的最新数据则显示在55名可以用 RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能够达到80%的ORR。因此，2018年11月27日，FDA加速批准了Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。思考这款药物的诞生体现了“异病同治”，但对于这样一个小小概率的分子事件，如何进行阳性筛查、采用何种检测手段、耐药后的处理都是有待解决的问题。寄 语非小细胞肺癌分子靶向治疗十余年间不断推陈出新，纵横联合，无愧于肿瘤精准治疗的浪潮儿。在百舸争流、只争朝夕的当今，惟愿分子靶向治疗如“道由白云尽，春与青溪长。时有落花至，远随流水香”……

2018年乳腺癌进展终极总结。激素受体阳性中CDK4/6抑制剂三国鼎立(帕博西利、瑞博西利、艾博西利)，Her-2抑制剂四海一家(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、我国原研吡咯替尼也应列入其中哦，拉帕替尼和来那替尼的进展少些），三阴乳腺癌的免疫治疗异军突起，PD-L1抗体阿特利珠单抗联合白蛋白紫杉醇大放异彩！2018乳腺癌研究的大年！

2018患者的医保春天已经悄然而至，为人社部（人力资源和社会保障部）在2017年为民生民健马不停蹄做出的举措打call!2017年2月医保药品目录在时隔8年（2009年调整发布第三版药品目录）之后进行了调整，目录品种进一步扩大!并且对于一些临床价值高、疗效确切的专利、独家药品，人社部主动出击与药企进行谈判，简单说就是先降价，谈的拢纳入医保，44种谈判药物36种谈判成功!让普通大众用得起这些豪华药品!举例，以前赫赛汀一支约22500元，全自费，一年费用30万左右，现在一支7000多，医保报销后估计2000左右!人社部付出的心血和真金白银，老百姓真真切切受益!作为医务工作者，除了替患者高兴，还想说说我们的愿望。1.不要设定医保定额，让医院为患者治疗的时候不要受到定额的束缚和绑架，不要考虑药品比例等!我们只想做一个纯粹的医者，治病救人，考虑定额、药品比例真的很浪费精力!2.实行无差别化医保，不要名目繁多的市医保、省医保、居民、合疗、异地医保等，它们医保药品目录各异，报销比例差异很大!人，生而平等，就最好平等医疗啦!期待这一天早日到来...

我的标注：很感谢广东省中医院大学城医院乳腺科的陈前军教授，让我们一起来学习！2013年乳腺癌St Gallen共识（中文版） --陈前军译发表者：陈前军2916人已访问早期乳腺癌个体化治疗：2013早期乳腺癌治疗国际专家共识亮点广东省中医院大学城医院乳腺科陈前军翻译A. Goldhirsch1*, E. P. Winer2, A. S. Coates3, R. D. Gelber4, M. Piccart-Gebhart5, B. Thürlimann6 & H.-J. Senn7 Panel members1International Breast Cancer Study Group, Division of Medical Oncology, European Institute of Oncology, Milan, Italy; 2Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, USA; 3International Breast Cancer Study Group and University of Sydney, Sydney, Australia; 4International Breast Cancer Study Group Statistical Center, Department of Biostatistics and Computational Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, USA; 5Internal Medicine/Oncology, Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium; 6Breast Center, Kantonsspital St Gallen, St Gallen; 7Tumor and Breast Center ZeTuP, St Gallen, Switzerland在早期乳腺癌局部与区域治疗领域，第13届St Gallen国际乳腺癌会议（2013）回顾并认可了重要的新临床证据，这些证据支持更小创伤的腋窝评估手术与更短的放疗周期。此次会议细化了HER2基因无扩增或过表达的luminal型乳腺癌的分类与处理，但对HER2阳性乳腺癌与“三阴乳腺癌”的系统治疗方面基本上维持原来的推荐。专家组还是接受既往的根据临床-病理因子的乳腺癌亚型替代分类方法，同时指出，在那些能够用多基因分子分析的地区，许多医生更愿意基于后者来对luminal型乳腺癌决策是否化疗，而不是前者。几个多基因分子分析技术已经被确认可以提供准确和可重复的预后信息，并在某些情况下，还可以预测对化疗的反应。当前，在许多情况下，由于其昂贵的成本与技术层面的限制阻碍了这些技术的推广运用。本文呈现了此次会议专家组对早期乳腺癌领域广泛的治疗建议。这些建议并不意味着每个专家组成员都同意：的确，在超过100个问题中，只有一个问题（曲妥珠单抗辅助治疗时间）得到了专家组100％的同意。事实上，各项建议都得了专家组成员不同程度的支持，详细情况会体现在下文的文字描述中以及补充附录S1的投票记录中（可登陆Annals of Oncology online查阅）。与以前一样，我们认为具体的临床治疗决策应考虑到具体临床中疾病程度、宿主因素、患者意愿以及社会学和经济学因素。关键词:手术，放疗，系统辅助治疗，早期乳腺癌，St Gallen 共识，亚型前言自2011年St Gallen共识[1]以来，早期浸润性乳腺癌不同治疗领域的循证医学证据都涌现出重大进展。基因图谱[2]显示乳腺癌具有异质性，也提示基因研究可能告知我们如何进行治疗决策，例如芳香化酶抑制剂的使用方面[3，4]。在减少腋窝清扫的必要性研究领域也有了进一步的数据支持[5，6]。在2012年ESMO会议中公布的研究探讨了HER2阳性乳腺癌辅助曲妥珠单抗治疗的最佳时间 [7，8]。ATLAS研究探讨了他莫昔芬辅助治疗时间，提出了延长它莫昔芬治疗至10年与5年相比可使患者显著获益 [9]。St Gallen 2013:新闻与进展 第13届St Gallen国际乳腺癌会议于2013年3月在瑞士St Gallen举行，来自95个国家约3700人参加了本次大会，来自世界各地的乳腺癌不同研究领域的顶尖专家进行学术演讲。大会的总结阶段，在Aron Goldhirsch教授和Eric P.Winer教授主持下，由来自21个国家的51个专家组成的专家组（见附件1），对大会演讲中涉及的新的信息进行了讨论以及对未来2年将会被广泛运用的治疗推荐进行了思考。与以往一样，此次会议有一个明确的方法来处理专家组专家的利益冲突（见附录2）。表1汇总了在大会上演讲的主要内容。在局部治疗领域，近来研究支持更小损伤的局部处理趋势。例如，对于前哨淋巴结微转移的患者[65]、前哨淋巴结1-2枚宏转移且术后接受全乳放疗的保乳手术患者[66]可以安全地避免进一步的腋窝清扫(表1)。两个大型研究[68, 69] 支持短疗程全乳放疗的安全性与有效性（总剂量40 Gy 15次分割或总剂量42.5 Gy16次分割），这种放疗策略在方便性以及医疗成本方面优于以前的标准放疗，即总剂量50Gy ，25次分割。在系统辅助治疗的几个方向上也有了新的数据。ATLAS试验报告10年的三苯氧胺辅助治疗优于5年[9]。在强化辅助内分泌治疗研究（MA.17）中，进一步的随访数据显示那些在疾病诊断时为绝经前，但在5年三苯氧胺治疗后达到绝经状态的患者更容易从后续的来曲唑强化治疗中获益 [86]。有两个试验对HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗的最佳治疗时间进行了研究。HERA试验[7]的研究表明与1年曲妥珠单抗相比，2年曲妥珠单抗并未使患者得到更多获益，而PHARE 试验[8]未能证实6个月曲妥珠单抗非劣效于1年的曲妥珠单抗。因此，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗的标准治疗时间仍然是1年。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）对化疗与未化疗临床研究进行的荟萃分析[18]并未能确定哪些人群可以避免化疗。这个结论与基于类似21基因复发评分（RS）的个别临床试验以及一些临床研究的前瞻性/回顾性分析的结果并不一致。此外，与当前我们临床实践中看到的以现代内分泌治疗方案作为核心治疗的luminal型乳腺癌相比，那些纳入到EBCTCG分析的所有临床试验未化疗组人群的复发风险似乎要高很多。EBCTCG分析报告指出：“目前的肿瘤基因表达标记物或定量免疫组化法所提供的信息仍不能帮助我们预测乳腺癌复发风险或/和化疗敏感性”[18]。随后相应的评论[93，94]对EBCTCG结论提出了不同的解释。乳腺癌亚型表2汇总了被大会专家组采纳的基于临床-病理定义的乳腺癌亚型，表3则汇总了专家组对不同亚型系统治疗的选择。在过去的2年中，采用基因表达谱来对luminal型乳腺癌进行区分方面积累了进一步的证据。许多不同的多基因分析技术为乳腺癌提供了预后信息，而这些信息主要是来源于上述基因分析中的增殖相关基因[97]，这就说明在任何乳腺癌替代分类中细胞增殖状态测定的必要性。在luminal型乳腺癌中，21基因RS不仅可以预测预后，还可以用来预测在内分泌治疗基础上加用化疗的有效性。21基因RS技术，或许还有其它多基因分析技术能够帮助我们找出那些从化疗中无获益人群，因为这些患者的肿瘤生物学特性决定了这些肿瘤对化疗药物无反应。目前能看到的关于21基因RS的研究主要是对既往随机临床试验的回顾性分析[75，76]，其中包括HER2阳性和HER2阴性的人群。最近的一份报告显示，被70-基因表达谱定义为“预后好”的人群，即使她们没有接受化疗，5年的预后也非常好[49]。在ER+HER2-乳腺癌患者治疗中，那些可以运用多基因分析技术的地区临床实践已经依据多基因分析结果来进行是否化疗的临床决策。70基因分析技术的研究结果有分歧，而21基因RS技术的研究却没有出现分歧的结果。21基因RS技术中一个悬而未决的问题是判断需要接受化疗的RS评分的标准问题：在前瞻性/回顾性研究[75，76]中，只有高RS分值（> 31）的人群从化疗中显著获益，而分值非常低的正在进行前瞻性的研究，并已经在临床实践中开始运用。对于许多地区，这些多基因分析技术的成本仍然过高。会议后，在准备本文稿期间，一些专家组成员就多基因分析技术能够更广泛运用的可能性展开讨论。成本-效益研究已经在美国 [98，99]、加拿大[100-104]、以色列[105]、UK[106]和德国[107，108]等国家展开。这些研究已经从节省成本到每质量调整生命年（QALY）花费少于60 000美元的增量成本效益比（ICER）等诸多方面进行了评估。日本的一项对70基因检测技术的研究 [109]发现每QALY的ICER为40 000美元。这些评估将不仅对基因检测成本敏感，还对那些通过基因检测而避免化疗人群的净比例敏感，以及对原本应给予的细胞毒性治疗方案成本敏感。这些报告多数是从卫生保健系统或第三方付款人的角度来研究的，从而为这些机构可能会越来越多支持多基因检测带来了希望。近日有报道称，英国国家卫生医疗质量标准署（UK National Institute for Clinical Excellence）正在与供应商进行保密的定价接洽，并已颁布一项关于21基因RS可用于确定淋巴结阴性乳腺癌患者化疗指征的建议草案，不过这一消息未得到证实。于此同时，在很多情况下，患者只能自费来进行多基因检测，因此，从全球范围来看，在未来短时间内多基因检测技术仍然无法运用于广大的早期乳腺癌患者。对于这些不能进行多基因分析的患者，专家组相信被St Gallen专家组连续采纳的基于临床-病理检测，即表2中所示的运用免疫组化法（IHC）的乳腺癌替代分类将被更广泛地接受，尽管该方法尚缺乏充分的验证，但其检测成本较低。专家组认为区分luminal A型（内分泌治疗较敏感、惰性、预后较好）与luminal B型（内分泌治疗较差、侵袭性较强、预后较差）的主要目的是区分这两种人群之间辅助细胞毒性化疗有效还是无效。有证据显示PR强阳性（＞20%--译者注）有助于提高区分luminal A型与uminal B型乳腺癌的准确性[24]。由于增加了这一条件，必将会使分类为luminal A型乳腺癌的患者数减少，进而使得推荐给予化疗的人数增加。高质量的病理与质控体系对于这些检测指标的判读很重要，有人指出每一个IHC参数/分割点在不同实验室之间可能会不同，一个实验室最精确地定义出有助于临床的Ki67、PgR“高表达”与“低表达”分割点依赖于该实验室临床实践标准化的推动。表1 第13届国际会议主题演讲涉及到的早期乳腺癌主要治疗方法的最近研究结果及其临床意义研究领域或治疗研究情况/临床意义靶向治疗在转移性乳腺癌中，Bolero研究在抑制mTOR信号通路概念方面提供了证据 [10]。 实验研究显示，PI3K-α抑制剂，如GDC-0032，与ER信号有很强的相互作用。另一个PI3K-α抑制剂，BYL719，临床前研究显示与氟维司群协同作用。临床前研究强有力的证据显示内分泌治疗与PI3K通路的不同抑制剂（AKT抑制剂或MEK抑制剂）之间有良好的相互作用，这就提示两者联合进行临床试验的必要性[11]。在三阴性乳腺癌中，抑制PI3K通路可削弱BRCA1/2基因表达，从而可促使癌细胞对PARP抑制敏感[12，13]。TP53是经常突变的基因，HER2过表达乳腺癌、三阴乳腺癌绝大多数伴有TP53基因突变[14]。虽然，p53已经研究了几十年，但其临床价值仍然有限，这是因为p53的这些研究缺乏标准化和异质性方面的研究。临床前研究显示野生型p53活性削弱肿瘤细胞对蒽环类药物的反应性[15]，并且与ER之间存在相互作用，如ER可抑制p53依赖性细胞凋亡[16]。然而，在一项大型的III期新辅助研究中，p53并未预测出蒽环类方案比紫杉类方案更敏感 [17]。EBCTCG荟萃分析EBCTCG荟萃分析表明，辅助化疗比不化疗要有效，蒽环类药物为基础的方案优于CMF方案，含紫杉类药物方案优于基于蒽环类的辅助化疗方案。在不同年龄、分期、病理分级和ER状态中，蒽环类方案或蒽环类-紫杉类联合方案降低乳腺癌死亡的相对获益相似，只是在低肿瘤负荷的Luminal A型患者中绝对获益非常小[18，19]。乳腺癌突变分析详细的乳腺癌全基因组分析能提供潜在的更精确的个体化治疗[20]。但是目前这些技术的运用还仅局限于针对某些基因靶向药物运用方面、已确认的基因异常其角色与功能认识方面、以及澄清哪些基因修饰是功能性的而哪些仅仅是偶然突变的等方面。个体化治疗肿瘤标志物临床运用到最佳需要分析正确性、临床（或生物学）有效性以及临床实用性 [21]。原生亚型（Intrinsic subtypes）利用分子生物学技术鉴别原生亚型最精确 [22]。如果不具备该项技术，运用IHC法检测ER、PR、Ki67以及HER2或用原位杂交法检测HER2，来进行亚型的替代定义也是可行的[23]。已经有人提出PgR中度或强表达作为替代分类法中“Luminal A型”定义的附加条件[24]。 Ki-67的表达水平作为细胞增殖的标志物，其对“Luminal A型”的定义同样很重要[23]。这两个标志物的检测均需要质量控制。尤其是Ki67，目前在各个实验室之间尚未达成一致的检测标准 [25-27]。生活方式相关内容流行病学证据表明，“地中海”地区式的饮食与乳腺癌复发风险适度降低有关 [28]。几个最近荟萃分析证实体育活动与降低乳腺癌的发病率和改善预后有关[29]。激素的影响性激素，特别是雌激素，被认为在解释乳腺癌复发风险中非常重要，在治疗过程中雌激素水平或许尤为重要，如芳香化酶抑制剂的使用过程中。然而，相应问题的分析仍然局限于低雌激素水平状态的测量上，而不是临床相关水平上（如±AIs的雌激素水平—译者注）[30，31]。遗传性乳腺癌具备以下因素考虑推荐作遗传基因检测：包括已知家庭中有基因突变者、自己或有近亲＜35岁乳腺癌患者、自己或近亲患有卵巢癌或输卵管癌、多个胰腺癌、以及具备一些病理特征的乳腺癌。需要指出的是，原生亚型的分类并不能安全地替代遗传基因检测[32]。肥胖与脂肪从乳腺癌复发与预后变差角度看，肥胖被广泛认为是一个危险因素 [33]。虽然在绝经后乳腺癌中并不清楚肥胖对AI（与TAM比较）获益的预测作用[34-36]，但在绝经前，肥胖可能预示患者从AI中获益降低 [37]。有证据表明，脂肪组织中含有的多能干细胞可能影响肿瘤血管生成[38，39]。在临床前研究中，这种细胞已被证明能促进乳腺癌的发生发展 [40]，使用脂肪组织进行乳房重建可能增加复发的风险，这就使得人们增加对肥胖可能影响乳腺癌发生发展的关注。转移、微环境、骨与二膦酸盐转移是一个受肿瘤与宿主相互影响而主导的复杂事件。在转移过程中，宿主微环境的特性非常重要。在临床前模型中，粘蛋白C促进转移的侵袭性[41]，而自分泌粘蛋白C是肿瘤转移停留种植早期所需要的一种因子[42]。双膦酸盐对低雌激素水平状态的患者可能会产生有益的影响 [43-45]。这样的益处似乎并不仅仅在抑制骨转移方面，不过这种益处仍然是不确定的。节拍器式化疗在新辅助治疗中，节拍器式化疗已被证实有抗肿瘤活性[46]，在临床前研究中，节拍器式化疗联合抗血管生成治疗也显示其有效性[47]。复发风险的评估与预测基因组检测用于判断预后在不断增加，这也使得25％-30％患者的治疗推荐得到了改变。这已经表现在辅助化疗呈总的下降趋势 [48]。一项前瞻性非随机队列研究证实70基因表达谱（70-gene signature）的预后判断价值，在该项研究中，70基因表达谱对5年无远处复发生存等方面有很好的预测价值，研究结果还表明被定义为“低复发风险”的患者即使没有接受化疗仍然有很好的结局 [49]。 ER和增殖状态对鉴别早复发与延迟复发患者有预测价值。值得注意的是，第一代的指标检测主要是针对早期复发的预测，而luminal型乳腺癌的复发风险很多年以后仍然存在，这就需要更新的指标分析来解决如何预测延迟复发的问题[50-53]。新辅助化疗后残余肿瘤负荷的评估对预后的判断有用，但其作为预后因子，正如IHC或其它分子生物学评估方法一样需要验证和标准化 [54]。新辅助化疗后肿瘤残余情况似乎对luminal A型、luminal HER2+型乳腺癌并不那么重要，但是，pCR似乎对非luminal HER2+乳腺癌、三阴乳腺癌的预后判断非常重要[55]。常规辅助治疗后的复发风险界定可以指导是否需要进一步治疗或进行临床试验。虽然肿瘤分期基线和传统的生物学参数很重要，但我们仍然需要获得更多的信息来帮助认识常规治疗后残存的复发风险，这些信息或许可以从基因表达谱以及肿瘤浸润淋巴细胞中获取[56-58]。肿瘤免疫与疫苗由于肿瘤异质性和免疫逃逸机制，所以肿瘤治疗性疫苗一直难以找到。一些药物，如伊匹木单抗（ipilimumab）能抑制调节性T细胞，纠正免疫平衡，导致肿瘤消退[59]。在新辅助化疗中，乳腺癌中存在肿瘤相关淋巴细胞是一个新的独立对蒽环/紫杉类化疗反应性预测因子[60]。在淋巴结阳性、ER阴性、HER2阴性乳腺癌中，淋巴细胞浸润增加与预后良好相关[56]。原发灶手术虽然局部区域复发的风险归因于疾病的生物学侵袭性，后者反映于肿瘤的原生亚型，但是，并无证据表明更广泛的手术一定会克服这种肿瘤生物学行为所带来的局部复发风险[61]。有效的系统治疗会降低局部区域复发[62]。并非所有的妇女都希望保乳。对于那些希望保乳的患者，绝对禁忌症仅仅是多次再切取后切缘仍然阳性者，以及无法提供术后所需放疗的患者[63，64]。腋窝手术在临床淋巴结阴性但前哨淋巴结阳性患者中，腋窝淋巴结清扫的角色与必要性方面出现了大量新数据。IBCSG 23-01试验发现，≥1个前哨微转移的患者进行腋窝淋巴结清扫没有使患者获益 [65]。对于象ACOSOG Z0011试验中的1-2个前哨淋巴结转移、保乳并接受术后全乳放疗的患者，越来越多的医生接受不进行腋窝清扫 [66]。目前有研究正在进行超声腋窝淋巴结阴性不进行前哨淋巴结活检的研究，但这一处理模式仍然是实验性质的 [67]。放疗对于许多乳腺癌患者，临床试验证据支持大分割放疗的有效性，如40 Gy分15次或42.5 Gy分16次[68-70]。这种短程全乳照射在便利性和成本方面具有明显的优势。在有经过选择的患者中，临床试验已经证实一些部分乳腺照射方法的安全性和有效性。目前部分乳房照射的主要问题是适宜人群的界定问题以及几个可用的术中及术后乳房局部放疗技术间证据级别的差异性问题[71]。 美国放疗学会（ASTRO）[72]和欧洲放疗学会（ESTRO）[73]基于以下因素提供了相似的指南，如年龄、BRCA1/2、肿瘤大小、切缘、ER状态、瘤灶数、组织学、淋巴结状态以及新辅助治疗情况。部分乳房照射还需等待一些大型随机临床试验的成熟随访数据。在一些经过选择的病例中，“乳房内肿瘤复发”后的部分乳房再放疗可以考虑用来替代补救性乳房切除术，不过这一方法的长期安全性和有效性尚不明确 [74]。辅助化疗在辅助化疗中一个尚未解决的重点问题是Luminal A型或Luminal B型乳腺癌使用辅助化疗的指征问题。在一些前瞻性/回顾性研究中，21-基因复发评分（RS）技术将一些不能从化疗获益的淋巴结阴性患者[75]或淋巴结阳性患者[76]鉴别出来。这些基于随机试验的研究显示化疗获益仅限于那一组高21基因RS评分的患者。在另一个研究中，使用70-基因表达谱定义出的“预后好”的那一组人群，即使没有接受化疗，其5年无远处复发生存期也非常优异 [49]。 PAM50分类法显示，与CMF方案比较，含蒽环类方案（CEF）并未使 Luminal A或Luminal B型乳腺癌获益[77]。 对于三阴乳腺癌的患者，最佳化疗方案尚未确定，但有证据支持含蒽环类和紫杉类方案，但不支持含贝伐单抗、铂类、卡培他滨、吉西他滨方案[78]。 对于内分泌无反应性乳腺癌，辅助化疗的标准持续时间尚未确定 [79]。新辅助化疗新辅助化疗与辅助化疗的目的是一样的，其终极目标都是为了肿瘤系统控制。所以新辅助化疗指南中的新辅助化疗方案通常类似于辅助化疗方案 [80]。 基于PAM50复发风险（ROR）评分研究表明，在低ROR评分的人群中没有或极少新辅助化疗后达到pCR [22]。其它的新辅助化疗研究发现70-基因预后好的表达谱人群以及21-基因RS评分人群达到pCR的可能性低[81, 82]。HER2靶向治疗临床试验结果支持曲妥珠单抗标准治疗时间是1年而不是更长[7]或更短[8][83]。内分泌治疗对于绝经前激素受体阳性乳腺癌，以它莫昔芬为基础的治疗是标准治疗。尚未解决的问题包括它莫昔芬联合抑制卵巢功能的必要性、用芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制替代以它莫昔芬为基础的标准治疗的可能性。将来，SOFT研究与TEXT研究的研究结果将有助于解决这些问题[46, 84]。从ATLAS试验最近的证据表明，他莫昔芬＞5年的给药时间可能是适当的[9]。对于绝经后内分泌治疗反应性乳腺癌患者，MA17试验确立了5年它莫昔芬后给予来曲唑强化治疗策略 [85]。该试验的最近分析提示从后续强化来曲唑治疗中获益较大的人群是那些在疾病诊断时未绝经，但服用5年它莫昔芬后达到绝经状态的患者[86]。芳香化酶抑制剂的不良反应限制了相当比例患者使用AIs，那些已经存在缺血性心血管疾病的患者也许尤其需要关注 [87，88]。年轻乳腺癌小于40岁的乳腺癌中三阴性和HER-2阳性乳腺癌发病率相对较高[89]。一项研究显示非常年轻患者，即≤35岁，如果患的是三阴乳腺癌，其新辅助化疗达到pCR可能性尤其高[90]。 对于年轻患者，诸如生育、性功能和照料幼儿等社会问题可能特别重要 [91]。随访许多研究都显示，随访强度增加并未提高患者获益。至少有一些卫生保健服务单位随访工作是由肿瘤科护士承担的，并且这一模式替代临床专家监测可能是合理的 [92]。专家审议 本次会议专家组于大会前几个月就审议了一系列经过反复斟酌的问题，对于绝大多数问题采取“yes”、“no”或“弃权” 的投票形式进行决策，其中，如果专家组成员在某个问题上有兴趣冲突、或没有充分证据支持其对选项做出某一选择或他（或她）在某一问题上缺乏相关专业知识，会议组建议其选择“弃权”。专家组对每一个问题的投票记录详见补充附录S1中，可登陆Annals of Oncology online查阅。表2.乳腺癌亚型的简易分类亚型临床-病理替代分类备注LuminalA“Luminal A-like”具备以下所有条件:ER与PgR 阳性HER2 阴性Ki-67 “低表达”a多基因表达分析提示复发风险“低” (如果该技术可用)b不同实验室之间Ki67“高表达”与“低表达”的切割点并不一致a。<14% 这个切割点是基于一个实验室运用基因表达定义的luminalA型相关性分析得出的结果[23]。 与此相似的还有补充PgR在区分Luminal A-like与Luminal B-like中的价值，Prat等发现PgR≥20%为切割点来定义Luminal A-like与原生Luminal A 亚型符合度最好[24]。对于实验室来说，这些指标报告的质量控制非常重要。luminalB“Luminal B-like (HER2 阴性)”ER 阳性HER2 阴性且至少具备以下条件之一：Ki-67 “高表达”PgR “阴性或低表达”多基因表达分析提示复发风险“高” (如果该技术可用)b“Luminal B-like (HER2 阳性型)”ER 阳性HER2 过表达或扩增任何Ki-67任何PgR“Luminal B-like”乳腺癌包括那些不具备上述Luminal A-like乳腺癌特征的luminal型乳腺癌。因此，无论是高的Ki-67a值或低PgR值（见上文）都可以用来区分“Luminal A-like”乳腺癌与“Luminal B-like (HER2阴性)乳腺癌。Erb-B2过表达“HER2 阳性 (非luminal型)”HER2 过表达或扩增ER与PgR 阴性“Basal-like”“三阴性 (导管型)”ER 与PgR 阴性HER2 阴性原生“basal-like”型中有80％是三阴性乳腺癌。某些低ER阳性染色乳腺癌如果运用多基因表达分析则会发现可能聚集着非luminal亚型乳腺癌。 “三阴性”还包括一些特殊的组织学类型，如腺样囊性癌。a绝大多数专家组成员投票认为≥20％的阈值才是代表Ki-67高表达的状态。另外，出于担心不同实验室之间Ki67检测差异性较大[26]以及由此可能导致那些从化疗中获益的luminal型乳腺癌治疗不足，所以一些实验室（根据当地实验室具体情况）会用较低的切割点来定义Ki-67“高表达”，或如果具备多基因表达检测的话则采信该项技术的分析结果。b虽然不管是21基因RS还是70基因表达谱都不是用来定义乳腺癌亚型的，但是研究显示90%的低21基因RS乳腺癌与80%的70基因低复发风险表达谱的乳腺癌是luminalA型乳腺癌[95]。所以，由于少数专家的强烈建议，这个因素在初稿第一轮征询意见后的专家审议期间被加入到luminalA型乳腺癌的鉴别中。原发灶的手术专家组认为保乳手术治疗的绝对禁忌症几乎没有。只有一项被认为是绝对禁忌症，就是切缘经过反复切除仍有浸润癌或DCIS成分。近四分之三的专家觉得最小且可被接受的切缘是“浸润性肿瘤没有墨水染色”（即无瘤切缘），而其他大部分专家愿意接受的最小间隙为1mm。专家几乎一致认为如果术后不能提供放疗（如有放疗指征，见下述放疗部分）则保乳手术不应该进行。大部分专家认为以下因素是保乳手术的相对禁忌症而不是绝对禁忌症，包括：非常年轻（<35岁）；不能完全切除的广泛或弥漫性可疑恶性钙化；多中心病灶；肿瘤位置靠近乳头以及brca1或brca2基因突变。也有不少专家支持将多灶性病变、广泛脉管癌栓和广泛导管内癌成分列入到相对禁忌症中。乳腺癌家族史与基因分析所提示的不良生物学特征并不被认为是保乳治疗的禁忌症。专家组认为保留乳头手术是可以接受的，只要接近乳头的切缘阴性。绝大多数专家组成员认为不应常规使用MRI来评估新诊断的乳腺癌。腋窝的手术处理 专家组认为，如果前哨淋巴结1-2枚阳性且保乳术后计划给予全乳放疗的患者，可以安全地避免腋窝淋巴结清扫。乳房切除术后进行放疗的患者是否也可以作上述推荐，在这个问题上专家组支持与反对的成员几乎一样，但对于那些未计划术后放疗的患者需要进行腋窝淋巴结清扫专家组意见几乎一致。专家组认为以下人群需要进行腋窝淋巴结清扫：≥3枚前哨淋巴结受累，或在手术前临床腋窝淋巴结阳性或活检阳性。放疗专家组强烈同意“短程”放疗，如40Gy15次分割或42.5Gy16次分割，至少可以作为一些患者的标准放疗，不过认为这一放疗策略将适用于几乎所有乳腺爱患者的专家仅占微弱多数。专家组一致认为，不管瘤床是否加量，短程放疗都是一种选择。绝大部分专家认为可以区分出一些保乳术后无需放疗的人群，而这些人群可能包括老年乳腺癌患者以及那些有严重合并症者。不同部分乳腺放疗技术作为可靠治疗方法在当前的可接受性方面，专家组小组无法达成意见。几乎所有专家组成员认为，乳房切除后的放疗指征是4个或更多的阳性淋巴结患者，而大多数专家不建议对那些1-3个淋巴结阳性的患者进行乳房切除后放疗，除非存在不良肿瘤病理因素。专家组认为淋巴结阴性，即使淋巴结活检数目少于8枚，且肿瘤≤5cm的患者全乳切除术后不必进行放疗。2/3专家认为如果前哨淋巴结阳性但没有进行腋窝清扫，乳房切除术后应给予放疗。专家组推荐的其它乳房切除后放疗指征，包括基底部切缘阳性，2/3专家组成员认为，肿瘤大于5cm，无论淋巴结状态。然而，专家组强烈反对仅仅基于组织学3级、淋巴管浸润、HER2阳性状态或三阴性乳腺癌而进行放疗。任何新辅助治疗或肿瘤亚型都不应该影响乳房切除术加腋窝淋巴结清扫术后所需照射的区域。尽管许多临床研究常规放疗锁骨上窝，但是对于锁骨上窝放疗的必要性专家组并未明确赞同。大多数专家组成员不赞同放疗内乳区淋巴结，绝大多数专家认为如果进行了腋窝淋巴结清扫，就不应该对腋窝进行放疗。表3 系统治疗推荐“亚型”治疗类型治疗备注“luminal A-like”内分泌治疗是最重要的干预方法，往往单独使用。经过选择的患者可以加化疗。大多数专家可以接受的增加化疗的相对适应症包括：（1）高21-基因RS评分（即＞25分），如果可用（2）70-基因高风险状态，如果可用（3）组织学分级3级（4）≥4枚淋巴结转移（少数专家认为只要1枚淋巴结转移）专家组在年轻（＜35岁）本身是否是一个化疗指征上，反对与认同的几乎一样多。研究表明，在luminal型乳腺癌患者化疗指征把握上存在广泛的地域上分歧 [96]。“Luminal B-like (HER2 阴性)”所有患者给予内分泌治疗，大部分给予化疗“Luminal B-like (HER2 阳性)”化疗+抗-HER2+内分泌治疗没有数据支持该组患者可以避免化疗“HER2阳性（非luminal型）化疗+抗-HER2治疗抗HER2治疗的起点被确定为pT1b或更大肿瘤或淋巴结阳性“三阴（导管型）性”乳腺癌化疗“特殊组织学类型”aA．内分泌治疗反应性内分泌治疗B.内分泌无反应性化疗腺样囊性癌可以不需要任何辅助化疗（如果淋巴结阴性）。a特殊组织学类型：内分泌反应性（筛状癌、管状癌和粘液癌）；内分泌无反应性（大汗腺癌、髓样癌、腺样囊性癌和化生性癌）病理 专家组一致认为在肿瘤亚型的病理学特征领域取得了长足进展。HER2阳性或三阴性乳腺癌的分类几乎没有什么变化。绝大部分专家接受适用的Luminal A-like区别于Luminal B-like乳腺癌的替代分类法，该法是联合运用ER、PgR和Ki-67进行分类，而不是利用分子生物学诊断技术。Ki-67作为预后指标在早期乳腺癌中已使用20多年 [110-118]。专家组不接受仅仅依据ER和PgR来区分Luminal A-like 与Luminal B-like乳腺癌，多数专家投票不支持用组织学分级3级来替代Ki-67高表达来进行上述区分。 尽管专家组提醒Ki67的标准分割点尚未确立，各个实验室应该使用当地制定的分割点，但是大多数专家投票支持≥20%作为Ki67“高表达”状态的阈值。也有少数专家质疑Ki-67在乳腺癌治疗决策中的角色。专家组强调Ki67检测标准化的必要性，各实验室应参加到质控项目中来。专家组强烈认为乳腺癌亚型，包括基于临床-病理的替代分类亚型应该影响是否使用化疗，但不影响化疗方案的选择。一小部分专家赞成对淋巴结阴性、ER阳性和HER-2阴性的患者在临床评估后需要多基因检测。虽然小部分专家非常认可PAM50或70基因表达谱也可以预测化疗反应性，但是专家组认为只有21-基因RS评分才能预测化疗反应性。这就致使专家组推荐对经过选择的患者可以给予21-基因RS来避免化疗，但大多数专家并不支持运用PAM50、70基因表达谱或EPClin等技术来达成上述策略。对于ER阳性、HER-2阴性乳腺癌患者，如果属于低复发，如肿瘤大小≤1 cm且淋巴结阴性，那么没有必要对这类患者进行基因分析，因为无论如何该类患者也不大可能会给予化疗。同样，具有较高复发风险者，如肿瘤> 5cm、炎性乳腺癌、4个或更多的淋巴结转移、或者ER阳性但表达非常低（例如5％）可能也不会受益上述的分子诊断技术，因为只要具备这些因素可能都会给予化疗。因此，专家组认为那些化疗指征不确定的患者可能会从分子诊断中获益，包括部分淋巴结阴性患者、1-3枚淋巴结阳性患者以及＜35岁患者。专家组认为出于治疗目的而确定HER2状态时，不需要考虑17号染色体多体性、或HER2表达的异质性。绝经前辅助内分泌治疗专家组大部分成员认为单用它莫昔芬是绝经前患者毫无争议的辅助内分泌治疗方法。鉴于最近的试验证明，专家组认为至少有一些患者它莫昔芬应该治疗持续时间为10年，但是并非所有患者都可能需要这样。大多数小组成员认为在使用它莫昔芬时无需加用卵巢功能抑制，但在＜40岁患者群中，赞成在使用他莫昔芬时加用卵巢功能抑制与反对的各占一半。大多数专家认为卵巢功能抑制单用与卵巢功能抑制联合AIs作为绝经前患者辅助内分泌治疗是不合适的，除非有它莫昔芬使用禁忌。绝经后辅助内分泌治疗专家组强烈认为，一些绝经后妇女可以单用他莫昔芬治疗。尽管起始使用AI是高危患者的首选，但是，选择使用AI时是否应该起始运用问题上专家组各有一半支持。大多数专家认为如果临床需要，起始AI治疗2年后可以用它莫昔芬来替换AI。对于淋巴结阳性而不是阴性乳腺癌患者、初始使用它莫昔芬治疗或初始AI治疗＜5年者，专家组强烈支持进行超过5年内分泌治疗的AI强化治疗。在这一治疗策略中，AI延长治疗时间是否超过5年上专家组成员支持与反对各占一半。尽管并无直接研究5年AI之后用它莫昔芬来强化治疗，但专家组认为值得考虑。辅助化疗专家组确认具备下列因素主张化疗：组织学3级、Ki-67高表达、低HR状态、HER2阳性或三阴性乳腺癌、高21基因RS评分、70-基因表达谱提示高复发风险以及超过三个淋巴结转移。尽管大多数专家认为淋巴结阳性本身并非化疗指征，但对于≥4个淋巴结转移者，又很少有专家选择放弃化疗。淋巴管侵犯并不被认为是化疗指征，而“年轻”（＜35岁）是否是化疗指征上，专家组支持与反对的各占一半。专家组强烈认为是Luminal A-like乳腺癌“对化疗反应较弱”，但可以根据肿瘤体积大小、复发风险评估或患者个人意愿，在内分泌治疗的基础上加上化疗。专家组未为这一类患者选择具体的化疗方案，但表示任何标准化疗方案，包括第一代和第二代的化疗方案（如CMF、AC、TC方案）都可以考虑。对于Luminal B（HER2阴性）型乳腺癌患者，多数专家考虑化疗。该型患者的化疗方案一般应包含蒽环类和（微弱多数专家认为）紫杉类方案。有半数专家认为应提供至少6个周期化疗，但专家组并不支持专用剂量密集方案。对于HER2阳性型乳腺癌患者，专家组强烈认为，虽然没有特别优选的方案，但化疗方案应包括紫杉类，并且大多数专家认为蒽环类也应该被包括。对于“basal-like” (三阴导管型)乳腺癌，专家组强烈支持蒽环类联合紫杉类方案，但认为并不特别需要含铂类、或强调烷化剂类的方案。尽管剂量密集方案在三阴性乳腺癌的作用上没有达成明确的共识，但是少数专家坚定地表示支持三阴乳腺癌选用该方案。一般认为，影响化疗方案选择的因素是：有保留生育功能的愿望、避免脱发和并存疾病，而不是乳腺癌亚型或存在BRCA1或BRCA2基因突变。生理年龄较大不应该影响化疗方案的选择 [119]，但要考虑到并存疾病的评估与一般健康评估，这在老年乳腺癌中尤为重要。抗-HER2治疗对于HER2扩增或过度表达的患者，专家组认为，肿瘤＞5mm是曲妥珠单抗治疗指征，但有些专家组成员不管肿瘤多大都会进行曲妥珠单抗治疗。绝大多数专家觉得曲妥珠单抗应该与紫杉类药物同时联合使用，但不应该与蒽环类同时联合。专家组准备支持单用曲妥珠单抗（如果可以进行内分泌治疗则联合内分泌治疗），单仅限于那些有化疗禁忌的患者。专家组一致认为，曲妥珠单抗的给药持续时间应为1年。新辅助化疗对于新辅助化疗除了降期之外是否会给患者带来获益，在这个问题上专家组意见出现分歧。全程新辅助化疗后，不管是否达到pCR，专家组都不支持在术后再补充额外辅助化疗。大多专家认为当给予新辅助化疗时就应该在术前给完全程，除非是进行临床试验。对于还没有完成全程新辅助化疗就手术的患者，大多数专家会在术后补充完成整个疗程化疗。新辅助抗-HER2治疗对于HER2阳性乳腺癌，专家组强烈认为新辅助治疗应包括抗HER2药物，且多数专家建议化疗加单独曲妥珠单抗（意即不联合其它抗-HER2药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗的双靶向治疗-译者注）。新辅助内分泌治疗专家组强烈支持单纯内分泌治疗作为激素受体强阳性且低增殖状态的绝经后乳腺癌的新辅助治疗，并且多数专家认为新辅助内分泌治疗时间应该以持续用到治疗反应最大化为准。二膦酸盐专家组认为一些情况下使用二膦酸盐可能会达到改善无病生存（DFS）的目的，但是并不支持为了改善DFS而使用二膦酸盐来治疗任何乳腺癌患者，尽管少数专家坚定认为那些接受LHRHa加它莫昔芬的患者或接近绝经的患者或许会从这种治疗策略中获益。地诺单抗在乳腺癌辅助治疗中使用并未获得专家组支持。随访大部分专家认为即刻治疗（即不包括长期的内分泌治疗-译者注）后定期随访是恰当的，但认为这部分工作可以由护理专家负责，而不是外科医生或肿瘤科医生。专家组大多数成员还认为应该通过医护人员而不是通过电话来随访。治疗推荐总结大会赞同最近试验证据支持的更小损伤的局部治疗。大会还完善并强调近似于原生亚型的“临床-病理替代亚型”指导全身辅助治疗选择的意义。专家们承认多基因分子检测在准确性和可重复性方面存在优越性，不过，他们认为这些检测技术并非在世界各地都能用。专家组还指出，在支持使用的证据级别方面，具体的不同多基因分析技术还存在差异。正在进行的临床试验将有希望确定luminal型乳腺癌在内分泌治疗的基础上加用化疗的价值，如针对淋巴结阴性患者的研究（MINDACT，RxPONDER）和淋巴结阳性患者的研究(MINDACT, RxPONDER)。因此，希望未来的St Gallen共识会议对这一类患者的治疗推荐会得到更有力的证据支持。【参考文献】略

药品注册管理办法中： 第三十一条 申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。 临床试验分为I、II、III、IV期。 I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

文/ 陈琳瑶 新药Ⅰ期临床试验（phase I clinical trials）系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。通过Ⅰ期临床试验将初步了解新药的安全性、不良反应和体内代谢动力学特征等特点。 新药Ⅰ期临床试验是在大量的试验研究（试管试验和动物试验）之后，首次将试验药物用于人体阶段，目的是在于从临床上了解剂量反应与毒性，确定疾病治疗的安全剂量水平，从而为制定合理的给药方案提供依据。故在确定Ⅰ期临床试验剂量设计方案时，必须十分谨慎，以确保受试者的安全。Ⅰ期临床试验关于剂量方面的研究主要有起始剂量、剂量递增方案、最大耐受剂量的确定等内容。 1. 初始剂量 2006年，抗CD28人源化单克隆抗体──TGN1412的Ⅰ期临床试验带来了灾难性的意外，使得人们开始重新审视现有的临床试验体系，如何选择一个安全的起始剂量也成为了人们高度关注的一个问题之一。起始剂量是指从动物实验过渡到人体试验时，首次应用于人体的药物剂量。为确定Ⅰ期临床试验的安全起始剂量，需要充分了解临床前动物的药理学、毒理学及药动学数据。确定起始剂量的方法主要有以下几种。 1.1 传统的起始剂量确定方法 1.1.1 改良的Blackwell方法计算： 算出2种动物急性毒性试验LD50的1/600及2种动物（啮齿类与非啮齿类动物各1种）亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量（按kg体重折算）。 1.1.2 Dollery 法： 采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或同类药物临床治疗剂量的1/10。 1.1.3 改良的Fibonacci法： 一般用于可接受一定毒性的药物（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30。 1.2 根据未观测到的不良反应剂量（NOAEL）计算人体起始剂量 2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容。 1.2.1 根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL NOAEL（no observed adverse effect levels）是指在可接受范围内，观察到的不良反应未明显增加的最大剂量。通常需要评价所有动物试验数据来确定每种动物的NOAEL。为确定NOAEL而进行的非临床毒性研究包括以下3种类型的毒性反应：①明显毒性 例如临床症状重或轻的身体上的损害。②标记物的毒性反应 例如血清肝酶水平。③夸大的药理学效应。 1.2.2 将NOAEL换算成人等效剂量（human equivalent dose，HED） 将由动物数据确定的得到的NOAEL换算成HED的方法主要有两种： ①根据体表面积换算 这种换算的依据是面积标准化（mg·m-2）在不同种属之间成比例。例如兔的NOAEL为25 mg·kg-1，若兔体重在表1所示范围内，则HED = 25mg·kg-1× 0.324 = 8.1 mg·kg-1或HED = 25 mg·kg-1/3.1 = 8.1 mg·kg-1；如兔体重在表1所示范围外，假如兔的体重为4.0 kg，则HED = 25 mg·kg-1×（4.0/60）0.33 = 25 ×0.41 = 10 mg·kg-1。其他种属的换算参数见表1。换算过程中应注意以下几点：a. 如果动物体重在特定范围内，用标准Km计算出的60 kg人的HED值与基于动物实际体重计算出的HED值相比变化不超过20%；b. 假设人的体重是60 kg，对于一些上述未列出的动物种属或体重超出范围，HED可用下列公式计算：HED = 动物剂量（mg·kg- 1）×（动物体重kg/人体重kg）0.33；c. 健康儿童可能作为Ⅰ期临床试验的志愿者，Km供参考；d. 猴包括猕猴、恒河猴、短尾猴等。表一 根据体表面积将动物剂量换算成人等效剂量（HED）②用mg·kg-1换算 若试验中，不同种属间NOAEL是相同的mg·kg-1剂量，则可用mg·kg-1换算，可以设置为HED（mg/kg）= NOAEL（mg/kg）。 1.2.3 选择最佳动物种属 在换算出各种试验动物的HED后，需要选择一个最合适的数据来进行下一步的计算，即选择最佳动物种属。最佳动物种属是指与评价人类危险性最相关的动物种属。与最敏感动物（即由NOAEL换算出的HED值最小的动物）不同的是，在最佳动物的选择上需要考虑候选药物在动物的吸收、分布、代谢与排泄情况是否与人体的接近（可通过人体组织的体外试验来证实），实验模型是否能预示相关的人类毒性，是否存在药物限制性交叉种属反应等因素。 1.2.4 利用安全系数计算最大推荐起始剂量 由于从动物毒性研究外推到人的毒性研究存在着一定的可变因素，故设定一个安全系数（safe factor，SF），从而在HED的基础上，降低起始剂量，保护受试者的安全。MRSD=HED/SF，SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低。 1.2.5 综合考虑药理学作用 确定了人类的最大推荐的起始剂量后，根据动物试验模型中获得的药理活性剂量的值，通过比表面积方法推算出人体药理活性的等效剂量，如果药理活性的人体等效量小于MRSD时，需要减少试验时的起始剂量。 1.3 高风险产品的人体起始剂量的计算 NOAEL法是目前用于估算人体起始剂量应用最广泛的一种方法，但是也存在着一定的局限性，它需要依赖一个安全系数来保证结果的安全性，而SF从某种程度来说是一个比较随意的数据。对于一些高风险产品，尤其是一些高风险生物制品，伴随着危险系数的增加，意味着需要一个安全性、可靠性更大的方法来确定起始剂量，以降低试验风险。针对这个问题，EMEA（European Medicines Agency）也出台了一个关于高风险产品的人初始剂量计算的指导原则，推荐采用最小预期生物效应水平（minimal anticipated biological level，MABEL）法，这种方法和NOAEL方法原理一样，但更关注动物给药剂量和毒性反应的一些具体特点，并且这种方法建议选择更加保险的安全因子，当不同的方法得出不同的初始剂量时，推荐采用最低的剂量水平。 1.4 抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算 由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，该类药物的Ⅰ期临床试验一般应选择肿瘤患者进行。多数抗肿瘤药物的治疗指数比较窄，若起始剂量过低，则可能导致无效治疗且延长研究周期，不利于开发进程，而且从伦理学角度考虑，也不应使过多患者暴露在无效剂量下；若起始剂量过高则导致患者出现严重的毒性反应，从而使得原本具有潜力的有效药物，不能得以继续研发。因此，起始剂量的选择应当综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动学的研究结果综合考虑，估算抗肿瘤药物人体起始剂量的方法与上述提及的几种方法有很多共通之处，具体可参照国家食品药品监督管理局颁布的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。 2. 剂量递增方案 剂量递增方案的确定要考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素。通常采用改良的Fibonacci法设计剂量爬坡方案，即当初试剂量为n（g/m2）时，其后按顺序递增的剂量分别是2n、3.3n、5n、7n，此后则依次递增前一剂量的1/3。也可以采用其它方法设计剂量递增方案，需根据药物自身的特点调整剂量递增的幅度。剂量递增方案中最大剂量的估计一般有以下两种方法，（1）动物长期毒性实验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的l/10。（2）动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5～l/2。在进行剂量爬坡的过程中，应注意以下两点：a. 剂量采用递增方式，因为不能确保较大剂量的安全性，不宜大小剂量组同时试验 ，而应从小到大逐步进行；b. 每位受试者只用一种剂量，不得再次用于其他剂量组。 3. 最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD） Ⅰ期临床试验是在大量实验室研究与动物试验的基础上，将新药首次用于人体试验。试验的目的在于从临床上了解剂量反应与毒性，研究人体对新药的耐受性和药代动力学，评估药物在人体内的作用机理，进行初步的人体安全性评价。Ⅰ期临床试验最主要的目的是确定最大耐受剂量，以提供初步的给药方案，确保第Ⅱ阶段临床试验科学、有效地进行。 在给定的剂量组的前提下，我们可以通过设计最大耐受剂量的确定方案，来达到试验目的，同时出于人道主义精神保护受试者，尽量避免让受试者暴露在高毒性剂量之下。确定最大耐受剂量的方法一般有三大类，分别是非参数法、参数法和自适应设计法。 3.1 非参数设计法 非参数设计法有传统3+3设计法、成组递增法、加速滴定法和PGDE法（pharmacologically guided dose escalation）。各种非参数设计法的原理相似，均为从一个起始剂量开始，并事先明确一系列有序的、逐渐增高的剂量，其中的一个将被作为最大耐受剂量。其中成组递增法、加速滴定法和PGDE法均是对传统3+3设计法的拓展。 3.1.1 传统3+3设计法 传统3+3设计法，又叫标准设计法，是临床上应用最广泛的非参数设计方法。Anderson1946年首次提出，Dixon &Mood分析了估计up-and-down设计的性质。半个世纪之后，Storer基于这种理念，提出了一种具有可操作性的up-and-down设计法，即传统3+3设计法。具体运作时该方案执行如下：将选定剂量组中的最低剂量di作为试验起始剂量，每次安排3个病人进入试验，并按下面方式进行剂量的增加： （1）评估剂量di下的3个病人 a. 如果没有出现中毒现象，则增加到下一个剂量di+1； b. 如果出现中毒现象，但中毒人数≤1人，则执行第2步；否则，停止试验且推荐di-1为MTD。 （2）在剂量di下重新评估另外3个病人 如果总中毒人数≤2人，则增加到下一个剂量di+1；否则，停止试验且推荐di-1为MTD。 在此基础上，研究者还拓展出了其他的设计方法，如“2+4”、“3+3+3”和“3+1+1”设计法等等。传统3+3设计法因其计算简单，容易临床实现，被广泛应用，但同时也存在在一些弊端，如缺乏充足的统计数据，对毒性估计的准确度差。很多研究者在此基础上，提出了一些更合理，安全性更好的改良方法。王雪丽等人提出了基于药物毒性反应等级的up-and-down自适应设计和基于保序回归估计的最大耐受剂量确定方法，并调查了该设计在各种变化的剂量一毒性关系下的运作特征，结果表明该设计方法对提高MTD的精确度，以及保护病人，防止病人暴露在较高毒性剂量下方面，对Ⅰ期临床试脸的设计实现了有意义的改善。 3.1.2 加速滴定法 加速滴定法同时包含了传统3+3设计法和参数设计法两种方法的特点，但由于在设计剂量时是以特定的规则为基础，所以我们将其归类为非参数设计法。该方法主要适用于抗肿瘤药物的一期临床试验，用于减少接受无效剂量治疗的受试者数目。Simon等人通过模拟随机模型，分析所得的数据，得到了四种设计方法。方法1为较为传统的方法，即每组4~6例受试者，每次以40%的梯度进行递增，不存在单个受试者间的剂量递增。方法2、3、4为加速滴定法，尽管这三种方法由同一种模型模拟而来，但根据在各个剂量水平观察到的毒性反应的不同，它们各自遵循的规则也不同。方法2、3、4分别以40%、100%、100%的梯度在单个受试者内部进行递增，直至一例受试者出现剂量限制性毒性或两例受试者出现2级毒性反应（方法2和3只在加速阶段采取该标准终止这个阶段的试验，方法4则是在整个试验过程中均采用该终止标准），此时停止加速阶段，紧接着采用传统3+3设计法进行递增，具体步骤见图1。根据试验中收集到的相关毒性数据，建立模型估算药物的MTD，所建立的模型包含两个参数，分别是蓄积毒性和受试者的个体差异。加速滴定法的优点是能减少受试者人数，加快试验进程，但如果试验中获取的受试者信息、蓄积毒性及受试者间的个体差异并不能很好的与建立的模型拟合，那么实验过程中的蓄积毒性可能被掩盖，从而导致无法准确地估测MTD。在实际应用中，研究者通常在试验的最后阶段用传统3+3设计规律代替模型参数来确定MTD。因此，在临床实践过程中，加速滴定法基本属于非参数设计法的范畴。图1 传统3+3设计法递增步骤 3.1.3 PGDE法（pharmacologically guided dose escalation） PGDE法是传统3+3设计法的另一种拓展，这种方法假定可以通过血浆药物浓度来预测剂量限制性毒性，并且认为从动物模型中获取的信息可以准确地反映人体中血浆药物浓度与剂量限制性毒性的关系，但因获取实时的药动学信息比较困难，且受试者在药物代谢方面存在的个体差异可能会妨碍剂量递增进程，故PGDE法没有在临床实践中广泛应用。 3.2 参数设计法 非参数方法设计的优点是实现过程相对容易，且由于所应用的剂量水平是从小到大的，符合伦理的要求，故应用比较广泛。但相较与参数设计法，在对最大耐受剂量的估算上准确度不高。 基于参数估算MTD的方法主要有连续重新评估方法（continual reassessment method，CRM）、最优设计法（optimal design）、控制过量用药的剂量递增方法（Escalation With Overdose Control，EWOC）等。 3.2.1 连续重新评估方法（continual reassessment method，CRM） CRM是一种将贝叶斯思想应用于早期临床试验的参数设计方法，这种理念最早由O’Quigley等人提出。其原理是：假设在靶剂量处达到可接受的毒性发生率，此时提前明确一个起始剂量，治疗一组病人后，收集其毒性反应的数据，并用已选好的数学模型拟合所获得的数据，从而利用其推断最佳剂量，为下一组受试者所用，且每一次分析所用数据即为在此之前所获得的所有数据。之后CRM便是一个不断重复的过程，直到所得剂量不再变化或者预定数量的病例全部得到了治疗。 相较于非参数设计法，CRM方法充分利用了已参加病人的全部反应信息，在效能上占有绝对优势。但是，CRM方法仍存在时间过长的问题，而且在临床试验中起始剂量不从最低剂量开始，每次剂量的增加会超过一个剂量水平等新出现的问题让大多数临床专家难以接受。 为此，有很多研究者对其进行了改进。史丽君等人提出一种逐步连续重新评估方法来确定最大耐受剂量，该方法是一种引入启动规则的逐步CRM方法，包括启动规则部分和逐步CRM方法部分。 （1）启动规则部分 把最低剂量di作为起始剂量，并且每次安排一组受试者参加试验。观测剂量di下的受试者，如果没有中毒现象发生，则增加到下一个剂量di+1；否则，执行第（2）步。 （2）逐步CRM方法部分 利用所有病人的反应信息，对剂量di-1下的毒性概率进行重新评估，如果不大于靶概率，增加一个剂量水平，即把剂量di分配给另外一组受试者，观测病人是否有中毒反应现象，然后再利用所有病人的反应信息对该剂量下的毒性概率进行重新评估；否则，停止试验并推荐前一个剂量di-2为靶水平。这种分配过程连续执行下去，每执行一次都要充分利用以前各组病人的全部反应信息，直到推荐出MTD。各种模拟结果表示，引入启动规则的逐步CRM是一种安全可行的临床设计方案，它不仅能够准确地推荐出靶水平为MTD，而且大大缩短了计算时间，减少了试验所需人数，中毒百分比也相对较低。 Zheng Su提出了一种将传统3+3设计法和CRM法相结合的两步设计法，来估算联合应用的两种抗肿瘤药物的早期临床试验的MTD。这种方法确保了受试者在试验初期不会暴露在高剂量之下，而且在选择剂量的过程中，能利用积累的实验数据对药物量效关系进行不断的更新。 3.2.2 控制过量用药的剂量递增方法（Escalation With Overdose Control，EWOC） 为克服CRM方法可能使受试者暴露在高剂量之下的不足，Babb和Rogatko等人提出了另一种基于贝叶斯原理的设计方法，即控制过量用药的剂量递增方法。EWOC方法与CRM方法原理相似，但增加了安全措施来尽量避免受试者暴露在高毒性剂量之下。EWOC方法与CRM方法不同的地方在于试验中使所用剂量超过MTD的病人所占的比例不超过某一特定的值。Chu等人提出，将EWOC方法与CRM方法用一个混合模型统一应用，可能比EWOC方法更迅速地达到预期的靶剂量，且相较于CRM方法可以降低药物过量的机率。 3.3 自适应设计法 自适应设计指在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，动态修改试验设计的某些方面，而不破坏试验的有效性、科学性和完整性的一种试验设计。它可以使研究者在试验期间对试验方案做出一些必要的修改，从而使得临床试验过程变得相对灵活，效率亦得到显著提高。自适应设计法以其对试验过程的灵活调整而愈来愈受到广大生物统计学家及医药界人士的重视。 综上所述，随着Ⅰ期临床试验的不断发展，对早期临床试验安全性的要求也越来越高，研究工作者根据实际需求，对各种方法进行了不同的修改和拓展，使得越来越多科学、合理的剂量设计方法被应用到早期临床试验中。笔者认为，如果能将不同方法及其改进方法进行适当的整合，取长补短，并在实践中灵活应用，肯定能够寻找到更加合理的设计方法。

我的标注：本资料来源于2011中国版结肠癌NCCN指南DNA错配修复和微卫星不稳定性 DNA错配修复（MMR）基因（如MLH1，MSH2，MSH6）的突变或者修饰（如甲基化）可以导致MMR蛋白缺乏[41]。在HNPCC（如Lynch综合征）患者中，可发现这些基因中的一个或者多个发生种系突变，这些病例约占结肠癌病例总数2%~5%[42,43]。大约19% 的结直肠癌患者会出现体细胞MMR缺失[44]，而另有研究报道MLH1基因启动子的超甲基化与MMR基因失活有关，占结肠肿瘤的52％[45]。免疫组化分析可以对肿瘤组织中MMR蛋白水平进行分析[44]。MMR蛋白缺乏的另一种标志物被称为“微卫星不稳定性”（MSI），可以检测肿瘤组织中DNA短重复序列数量的升高或者降低，这种升高或降低是由DNA重复单位的插入或缺失造成的。肿瘤组织表现出的微卫星不稳定性可按照所测标记物的不稳定程度分为高不稳定性（MSI-H）和低不稳定性（MSI-L），而如果肿瘤没有这些特征，则可以将其归为微卫星稳定（MSS）[46]。 有证据表明，对于Ⅱ 期患者，其MMR蛋白表达缺乏或MSI-H 肿瘤状态是预后较好以及氟尿嘧啶类单药辅助化疗方案获益减（可是有害的影响）的标志[47,48]。有一项对Ⅱ 期和Ⅲ 期患者（根据MSI肿瘤状态进行评价）进行长期随访的回顾性研究显示，这些MSI-L或MSS患者经5-FU辅助化可以改善预后。可是，那些MSI-H 患者并没有从术后5-FU的辅助化疗中显著获益，而且其5 年生存率较单纯手术患者更低[47]。另一项对辅助治疗试验数据的回顾性分析表明，对于Ⅱ 期MMR缺失肿瘤患者而言，5-FU辅助治疗似乎是有害的，而Ⅲ 期患者则不是[48]。最后，对PETACC-3 试验入组的Ⅱ 期和Ⅲ 期结肠癌患者的研究数据进行的回顾性分析提示，MSI/MMR作为生物标志物的预后能力要比其预测患者从5-FU辅助化疗获益强度的能力强[49]。 在该研究中，MSI-H肿瘤状态与Ⅱ 期患者预后较好呈显著相关性。与Sargent等人的发现不同，该研究显示，同是接受5-FU辅助化疗，MSI-H 患者的预后明显要比MSS患者的预后更好（无论是对Ⅱ 期和Ⅲ 期患者综合分析还是单独分析Ⅱ 期患者）。然而，该研究没有揭示接受5-FU辅助化疗相对于不接受辅助化疗在各组中的影响。最后，有证据表明在Ⅱ期患者中MSI-H肿瘤更为常见。例如，Tejpar 等进行的研究表明，与Ⅲ 期患者相比的，MSI-H肿瘤组织样本的比例在Ⅱ 期患者中更多（22% vs 12%，P < 0.0001 ）[49]。在另外一项大型研究中，MSI-H在Ⅳ期患者中仅占3.5%[50]。总之，有关MMR状态的疗效预测价值仍存在相当大的争议[51,52]。 考虑到HNPCC在结直肠癌患者人群比例逐渐升高的可能，专家组建议对于所有年龄小于50岁的结肠癌患者都应当积极考虑进行MMR蛋白的检测。此外，专家组还建议正在考虑单独使用氟尿嘧啶类药物进行辅助治疗的Ⅱ 期患者进行MMR检测。有证据表明具有MSI-H 的Ⅱ 期患者的预后可能较好，并且不会从5-FU的辅助化疗中获益[48]。